1653年(清顺治十年)，葡萄牙帝汶总督病死，一些欧亚混血的葡萄牙人为争夺该岛的统治权进行了激烈的战争。1673年(清康熙十二年)，奥尔内(Antonio de Hornay)获胜，遂拒绝承认葡印总督指派的原是在澳门居住的葡萄牙绅士皮门特尔(Antonio de Mesquita Pimentel)担任帝汶新总督。从1688年开始，澳门葡萄牙人就积极支持皮门特尔与帝汶土着葡萄牙人进行战争。1695 年，奥尔内病死，皮门特尔获得了帝汶的统治权。但由於他横徵暴敛、肆意盘剥，很快就激起众怒，并被驱逐。1701 年，葡印总督又任命格雷罗(Antonio Coelho Guerreiro)为新总督去镇压帝汶的叛乱。澳门葡萄牙人又对格雷罗大力支持，以低廉的价格提供各种武器和器材，还派出32名葡萄牙兵参战，全力以赴地介入这场战争。到1704年底，格雷罗最终还是被驱逐出帝汶。这场持续了16年的战争，使澳门葡萄牙人遭受了极为惨重的损失，战前在澳门居住的1000名葡萄牙男子，战後剩下不足50 名；战前澳门拥有40艘船舰，战後剩下不足5艘。